近日，華中科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院唐從輝課題組和廖榮臻課題組的最新合作研究成果“Cobalt-Catalyzed Acceptorless Dehydrogenation of Primary Amines to Nitriles”在國(guó)際頂級(jí)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc.）上刊發(fā)。
腈類化合物是天然產(chǎn)物、藥物和許多生物活性分子中的重要結(jié)構(gòu)單元，發(fā)展高效構(gòu)建腈類化合物的合成方法具有重要研究?jī)r(jià)值。而從一級(jí)胺直接脫兩分子氫制備腈無疑是最具有原子經(jīng)濟(jì)性，簡(jiǎn)潔性和可持續(xù)性的合成方法，但是目前該反應(yīng)受限于氧化脫氫體系和貴金屬催化的無受體脫氫體系，相較之下，更具可持續(xù)性的廉價(jià)金屬催化的無受體脫氫體系尚未實(shí)現(xiàn)。唐從輝課題組致力于廉價(jià)金屬催化的均相、多相（單原子、納米）催化體系開發(fā)（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10.1021/jacs.4c00493; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769-2778; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142-4149; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202314364; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303433）。在此，作者使用鈷催化劑與N,N?雙齒配體，成功實(shí)現(xiàn)了一級(jí)胺在沒有氧化劑和氫受體的情況下直接雙脫氫生成腈(圖1)，該反應(yīng)具有無需氧化劑、可持續(xù)性好、原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)，為合成結(jié)構(gòu)多樣的腈類化合物提供了一種新的方法。
圖1. 鈷催化一級(jí)胺雙脫氫生成腈
作者首先對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了篩選，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用[Cp*Co(tBuPPH)I]+I?作為催化劑，t–BuOK為堿，甲苯為溶劑，在110 °C下反應(yīng)24 h，一級(jí)胺脫氫的最佳效率可達(dá)89%（圖2）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，催化劑和堿對(duì)反應(yīng)效率有直接影響。而且，該反應(yīng)具有良好的一級(jí)胺底物普適性，具有多種不同電性取代基的苯甲胺，雜環(huán)甲胺等都可以在該體系中兼容，以中等至良較好的收率得到對(duì)應(yīng)的腈類化合物。此外，該體系對(duì)二級(jí)胺底物也具有良好的脫氫效果，獲得對(duì)應(yīng)的亞胺產(chǎn)物。
圖2 對(duì)照實(shí)驗(yàn)和胺的底物范圍
作者通過控制實(shí)驗(yàn)、氣體收集實(shí)驗(yàn)、動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行了仔細(xì)的實(shí)驗(yàn)研究。控制實(shí)驗(yàn)（圖3. A）表明一級(jí)胺的脫氫需要金屬和配體的協(xié)同作用，堿是鈷催化劑的活化劑，脫掉一分子HI的催化劑是催化活性物種。作者還設(shè)計(jì)了氫氣收集裝置（圖3. B），幾乎和理論產(chǎn)量等量的收集到了產(chǎn)生的氫氣。在動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，作者為了保證實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，將反應(yīng)時(shí)間控制在較短的時(shí)間內(nèi)。首先，反應(yīng)速率和底物濃度的關(guān)系研究表明，在一定的濃度范圍內(nèi)，反應(yīng)速率和底物濃度呈正相關(guān)，底物濃度過高時(shí)，反應(yīng)速率不再受濃度影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)研究表明，底物和催化劑的反應(yīng)級(jí)數(shù)為一級(jí)，而堿的反應(yīng)級(jí)數(shù)為零級(jí)。哈密特實(shí)驗(yàn)展示了該催化體系具有明顯的給電子效應(yīng)。動(dòng)力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)則說明C–H的脫去是反應(yīng)速率限制步驟。
圖3. 反應(yīng)機(jī)理研究
為揭示上述鈷催化一級(jí)胺無受體脫氫生成腈的反應(yīng)機(jī)理，作者以PhCH2NH2脫氫作為模型反應(yīng)，進(jìn)行了DFT計(jì)算研究，并基于計(jì)算和實(shí)驗(yàn)所得機(jī)理信息建立了如圖4所示的催化循環(huán)。反應(yīng)始于PhCH2NH2氮原子與鈷中心配位的中間體Int1。在第一分子脫氫反應(yīng)中，Int1首先發(fā)生配位異構(gòu)使PhCH2NH2亞甲基的氫原子靠近鈷中心，形成agostic 中間體Int2，隨后經(jīng)過“外球式”過渡態(tài)TS1將PhCH2NH2上的氫負(fù)轉(zhuǎn)移到Co金屬中心，生成Co?H配合物Int3。Int3中PhCH2NH3+片段通過氫鍵與吡唑配體絡(luò)合。在吡唑配體上Nβ原子的協(xié)助下，Int3中PhCHNH2+的質(zhì)子經(jīng)由過渡態(tài)TS2和TS3轉(zhuǎn)移到另一分子底物PhCH2NH2中，形成含有PhCH2NH3+片段的中間體Int6。在上述質(zhì)子轉(zhuǎn)移過程中，亞胺中間體（PhCHNH）被釋放出來。隨后，Int6的Co?H和N?H（來自PhCH2NH3+片段）通過七元環(huán)過渡態(tài)TS4進(jìn)行H?H偶聯(lián)，放出第一分子H2并再生Int1。
圖4. PhCH2NH2雙脫氫轉(zhuǎn)化為腈的催化循環(huán)
在第二分子脫氫反應(yīng)中，Int1中與Co中心配位的芐胺被亞胺取代形成配合物Int1'。Int1'首先經(jīng)由過渡態(tài)TS5將亞胺N?H上的質(zhì)子轉(zhuǎn)移到吡唑配體的Nβ上，形成Co?N中間體Int7。Int7通過四元環(huán)過渡態(tài)TS6以“內(nèi)球式”機(jī)理完成亞胺C?H的氫負(fù)向Co中心的轉(zhuǎn)移，生成Co?H中間體Int9，并釋放出產(chǎn)物苯甲腈。隨后，Int9通過氫鍵與另一分子PhCH2NH2絡(luò)合形成Int5，Int5依次經(jīng)歷質(zhì)子轉(zhuǎn)移（TS3）和H-H偶聯(lián)（TS4）步驟，放出第二分子H2并再生Int1參與下一個(gè)循環(huán)。
理論計(jì)算結(jié)果表明第二分子脫氫過程中的氫負(fù)轉(zhuǎn)移（TS6）具有最高的總能壘，為33.7 kcal/mol，是該雙分子脫氫反應(yīng)的決速步。值得注意的是，吡唑配體的Nβ原子在催化反應(yīng)中可以助力質(zhì)子從亞胺離子向芐胺的轉(zhuǎn)移，有效促進(jìn)了胺類底物的兩分子脫氫過程。
綜上所述，本工作首次報(bào)道了一種能夠?qū)崿F(xiàn)一級(jí)、二級(jí)胺底物在無氧化劑和無氫受體條件下脫氫反應(yīng)的非貴金屬鈷催化劑，并揭示了反應(yīng)過程存在重要的金屬?配體協(xié)同脫氫效應(yīng)。機(jī)理研究和密度泛函理論計(jì)算表明第一步脫氫過程經(jīng)歷“外球式”機(jī)制，而第二步脫氫過程則經(jīng)歷“內(nèi)球式”機(jī)制。另外，吡唑配體上Nβ原子具有質(zhì)子傳遞功能，促進(jìn)脫氫過程的進(jìn)行。
華中科技大學(xué)唐從輝研究員與李曼副教授（理論計(jì)算部分）為共同通訊作者，華中科技大學(xué)博士研究生田海濤和碩士研究生丁彩云為共同第一作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（22001086、22371083）、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（HUST 2020kfyXJJS094）、北京大學(xué)天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（K202011）的資助。
論文信息：
Cobalt-Catalyzed Acceptorless Dehydrogenation of Primary Amines to Nitriles
Haitao Tian, Cai-Yun Ding, Rong-Zhen Liao, Man Li,* and Conghui Tang*
J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10.1021/jacs.4c00493.
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.4c00493
